Անդրոգենային մազաթափության բուժման ժամանակակից մեթոդները
Խ.Մ. Խաչիկյան, Լ.Ս. Կիրակոսյան
ԱՄՆ սննդամթերքի և դեղորայքի որակի սանիտարական հսկողության վարչությունը (FDA) անդրոգենային մազաթափության բուժման նպատակով արտոնել է կիրառելու 2 պատրաստուկ (ԱՄ-ի բուժման ոսկե ստանդարտ)՝ մինօքսիդիլը և ֆինաստերիդը։
Մինօքսիդիլ
20-րդ դարի երկրորդ կեսին մինօքսիդիլը կիրառվում էր որպես հակագերճնշումային, անոթալայնիչ միջոց (կալիումային ուղիների յուրահատուկ բացման ճանապարհով)։ Սակայն այն բանից հետո, երբ պատրաստուկի ներքին ընդունումից հետո նկատվեց ամբողջ մարմնով մեկ մազերի աճ (անսպասելի կողմնակի արդյունք)՝ մինօքսիդիլը սկսեցին կիրառել մազաթափության բուժման նպատակով։
Իհարկե, ներքին ընդունման ձևով կիրառելու դեպքում առաջանում են բազմաթիվ այլ կողմնակի երևույթներ նույնպես՝ արյան ճնշման իջեցում, հեղուկների կուտակում և քաշի ավելացում և այլն, ուստի մինօքսիդիլն օգտագործում են միայն արտաքին բուժման համատեքստում (5%-անոց փրփուրը և 2%-անոց լուծույթը համարժեք են)։
Արտաքին բուժումն իր հերթին հանգեցնում է կողմնակի արդյունքների (քոր, դերմատիտ, հիպերտրիխոզ և այլն), որոնցից դժվար է խուսափելը։
Մինօքսիդիլն օրգանիզմում վերածվում է մինօքսիդիլի սուլֆատի` SULT1A1-սուլֆոտրանսֆերազայի կատալիզով (ֆերմենտի ակտիվությունը ՄՖ-ում և բուժման արդյունավետությունը համահարաբերակցվում են, հնարավոր է, պատրաստուկի արդյունավետությունը պայմանավորված է կալիումական ուղիների բացմամբ, սակայն ապացույցներ առ այն, որ ՄՖ-ում կալիումական ուղիների գեները արտահայտչականանում են՝ չկան)։
Մինօքսիդիլի ազդեցության մյուս ենթադրյալ մեխանիզմներից է անոթների աճի գործոնի (VEGF) և պրոստագլանդին-E2-ի (PG-E2) արտադրության խթանումը։
Որոշ հեղինակների տվյալներով հիվանդների 15%-ի շրջանում մազերն աճում են, 50%-ի շրջանում դանդաղում է մազերի աճը, իսկ 35%-ի շրջանում մազաթափությունը շարունակվում է։
Մի շարք այլ հեղինակների տվյալներով բարձր արդյունավետություն է դիտվում հատկապես առաջին 8 ամիսների ընթացքում, որից հետո 4 ամիսներին հնարավոր է որոշակի արդյունավետություն, սակայն մինօքսիդիլը դադարեցնելուց հետո տերմինալ մազերի քանակն էլ ավելի է քչանում։ Այլ կերպ ասած մինօքսիդիլի կիրառումը պետք է լինի շարունակական։
Ֆինաստերիդ
Ֆինաստերիդը 2-րդ տեսակի 5a-ռեդուկտազայի ընտրողական ինհիբիտոր է։ Տղամարդկանց ԱՄ-ի դեպքում կիրառվում է 1997-ից սկսած՝ միայն շագանակագեղձի հիպերպլազիայի բուժման նպատակով։
Պարզվում է, որ այն անձանց շրջանում, որտեղ արձանագրվում է 2-րդ տեսակի 5a-ռեդուկտազայի անբավարարություն, ԱՄ չի դիտվում (5a-ռեդուկտազան կատալիզում է TS-իցDHT-ի արտադրության ռեակցիան)։
Ֆինաստերիդի արդյունավետությունն ավելի բարձր է, քան մինօքսիդիլինը (շուրջ 1 տարի կիրառելու դեպքում մազերի աճ է դիտվում հիվանդների 50%-ի շրջանում)։
Ֆինաստերիդի ազդեցությամբ DHT-ի քանակը և ակտիվությունը գլխի մաշկում նվազում են։ Շուրջ 42 օր 0,05-0,5մգ/օր դեղաչափով, ներքին ընդունման ձևով կիրառելու դեպքում DHT-ի խտությունն արյան մեջ և գլխի մաշկում նվազում է 60—70%-ով։ Այո, իբրև կողմնակի արդյունք դիտվում է լիբիդոյի նվազում, էրեկտիլ դիսֆունկցիա, ֆերտիլության խնդիրներ (անդրոգենների փոխանակության խախտում), ինչպես նաև դեպրեսիա, ինքնասպանության փորձեր և այլն, սակայն ինչ արած, պետք է ընտրություն կատարել։
5a-ռեդուկտազայի ինհիբիցիան մյուս կողմից կարող է արգելափակել նաև պրոգեստերոնից DHT-ի արտադրությունն ուղեղում։
DHT-ն ալլոպրեգնանոլոնի (հակացնցումային, ցավազրկող և տրանկվիլիզացնող ազդեցության ստերոիդ, որի քանակի նվազումը դեպրեսիա է մակածում) նախորդն է։ DHT-ի քանակի նվազումը դեպրեսիա է առաջացնում։
Ֆինաստերիդը մակածում է նաև գինեկոմաստիա տղամարդկանց շրջանում։
Կանանց շրջանում ֆինաստերիդն արդյունավետ չէ։ Ավելին, այն կանայք, ովքեր կիրառում են ֆինաստերիդ, նրանց արական սեռի պտուղը ենթարկվում է ֆեմինիզացիայի։ Հետագայում մեծանում է կրծքագեղձի քաղցկեղի առաջացման հավանականությունը (անդրոգենների հանդեպ էստրոգենների հարաբերական քանակի ավելացում)։
Ինչպես և մինօքսիդիլի դեպքում, բուժումը ցկյանս է։ Բուժումը դադարեցնելուց 1 տարի անց մազաթափությունն ավելանում է նոր թափով։
Դուտաստերիդ
Դուտաստերիդը, ինչպես և ֆինասիերիդը 5a-ռեդուկտազայի ինհիբիտոր է և կիրառվում է շագանակագեղձի հիպերպլազիայի բուժման նպատակով (դուտաստերիդը և ֆինասիերիդը հավասարաչափ արդյունավետ են)։
Դուտաստերիդի և ֆինաստերիդի կողմնակի արդյունքները համանման են և հանդիպում են նույն հաճախականությամբ։
Մազաթափության բուժման հեռանկարային մեթոդները
Մոլեկուլային մեխանիզմների հայտնաբերման ու պատճառագիտության ու ախտածագման մեխանիզմների բացահայտման արդյունքում հասունանում է նորարարական մոտեցումների կիրառման և ժամանակակից, առավել անվտանգ ու կողմնակի ազդեցություններից զերծ պատրաստուկների ստեղծման անհրաժեշտությունը։
Աճի գործոնների և ցիտոկինների լուծվող ազդանշանային սպիտակուցներ
Մազաթափությունը կասեցնելու նպատակով անհրաժեշտ է ոչ միայն խոչընդոտել DHT-ի առաջացումը և կապումը անդրոգենային ընկալիչների հետ, այլև ներազդել այն գործընթացների վրա, որոնք պատասխանատու են ՄՖ-ի աճին ու զարգացմանը, մազերի «անագեն-կատագեն-թելոգեն» բոլորաշրջանի իրագործմանը ևն։
Այս մոտեցումը կանանց ԱՄ-ի դեպքում առավել կարևոր է, քանի որ այն անդրոգենային կոչվելով հանդերձ քիչ չափով է պայմանավորված անդրոգենների փոփոխություններով։
Տղամարդկանց ԱՄ-ի դեպքում անդրոգենների ազդեցության նվազեցման նպատակով կարելի է այդ պատրաստուկներն օգտագործել առավելապես տեղային ձևով։
Աճի գործոնների և ցիտոկինների լուծվող ազդանշանային մի շարք սպիտակուցներ խթանում են մազային պտկիկների աճը անագենի փուլում, մեկ այլ շարք սպիտակուցներ, ընդհակառակը, արգելակում են այդ գործընթացը (ստորշարդադրյալ աճի գործոնները ուսումնասիրվել են առանձին-առանձին, սակայն հարկ է նշել, որ նրանք օրգանիզմում ցուցաբերում են համալիր և սիներգիկ ազդեցություն)։
Աճի գործոններ
Անոթների էնդոթելի աճի գործոն (VEGF)
Անոթների էնդոթելի աճի գործոնը (VEGF) աճի գործոնների ազդանշանային սպիտակուցներից ամենավճռորոշն է, որի ազդեցության մեխանիզմը հանգում է մազային պտկիկների շուրջը մազանոթային ցանցի ստեղծմանը (անգիոգենեզ) և այդպիսով պտկիկներին աճի խթանմանը։
Մազանոթային ցանցի զարգացման գործընթացն ուժգնանում է անագենի փուլում և նվազում ու անհետանում թելոգենի փուլում։
Ենթադրվում է, որ մինօքսիդիլի ազդեցության գլխավոր մեխանիզմը անոթների աճի գործոնի (VEGF) արտահայտչականության ուժգնացումն է (ուղղակիորեն կամ անուղղակիորեն), որն էլ իր հերթին խթանում է մազային պտկիկներին աճը։
Ինսուլինանման աճի գործոն-1 (IGF-1)
Ինսուլինանման աճի գործոն-1-ի (IGF-1) ազդեցության մեխանիզմը (ինչպես և KGF-ինը) ՄՖ-ի պրոլիֆերատիվ և տարբերակիչ ակտիվության խթանումն է (ինսուլինանման աճի գործոն-1-ի խտության նվազումը մազարմատներում հանգեցնում է մազաթափության), անագենից կատագեն մազերի անցման գործընթացի ինհիբիցիան։
Ֆինաստերիդը մազերի աճի վրա իր ազդեցությունը գործում է՝ ներազդելով ինսուլինանման աճի գործոն-1-ի վրա։
Կերատինոցիտների աճի գործոն (KGF)
Կերատինոցիտների աճի գործոնը (KGF) նույնպես ՄՖ—ների աճի, զարգացման և տարբերակման կարևորագույն ներծին մեդիատոր է։
Կերատինոցիտների աճի գործոնի ազդեցության մեխանիզմը (ինչպես և IGF-1-ինը) ՄՖ—ի պրոլիֆերատիվ և տարբերակիչ ակտիվության խթանումն է, անագենից կատագեն մազերի անցման գործընթացի ինհիբիցիան։
Հեպատոցիտների աճի գործոն (HGF/SF)
Հեպատոցիտների աճի գործոնի (HGF/SF) ազդեցության մեխանիզմը նույնպես ՄՖ—ի պրոլիֆերատիվ ակտիվության խթանումն է։
Ֆիբրոբլաստների աճի գործոն-5, -7,-9 (FGF-5, -7,-9)
Ֆիբրոբլաստների աճի գործոն-5,-7,-9-ը (FGF-5,-7,-9) նույնպես ՄՖ—ների աճի, զարգացման և տարբերակման կարևորագույն ներծին մեդիատոր է։
Կերատինոցիտների աճի գործոնի ազդեցության մեխանիզմը (ինչպես և IGF-1-ինը) ՄՖ-ի պրոլիֆերատիվ և տարբերակիչ ակտիվության խթանումն է, անագենից կատագեն մազերի անցման գործընթացի ինհիբիցիան։
Ցողունային բջիջների գործոն (SCF)
Աճի ձևափոխող գործոն (TGF-β)
Աճի վերնամաշկային գործոն (EGF)
Պատրաստուկներ
Ֆինաստերիդներ (տեղային)
Ֆինաստերիդների ազդեցության մեխանիզմը 2-րդ տեսակի 5a-ռեդուկտազայի ընտրողական ինհիբիցիան է։
Կիրառվում է ներքին ընդունման ձևով և տեղային (2 դեպքում էլ արդյունավետությունը համադրելի է, սակայն ներքին ընդունման դեպքում պատրաստուկի կիրառումը բերում է մի շարք սեռական և այլ բնույթի երկարաժամկետ կողմնակի հևտևանքների)։
Կողմնակի արդյունքներից խուսափելու և միաժամանակ բարձր արդյունավետության նպատակով անհրաժեշտ է կիրրառել դեղաձևեր, որոնք կիջեցնեն DHT-ի խտությունը գլխի մազածածկ մասի մաշկում՝ միաժամանակ պահպանելով DHT-ի խտությունը արյան շիճուկում նորմայի շրջանակում։ Բանն այն է, որ ֆինաստերիդի տեղային կիրառման դեպքում նույնպես պատրաստուկը ներծծվում է՝ հանգեցնելով ընդհանուր ազդեցության։
2016-ին հրապարակվել են տվյալներ ֆինաստերիդի հիդրօքսիպրոպիլխիտոզանի 0,25%-անոց լուծույթի կիրառման վերաբերյալ։ Մոլեկուլների փոխադրող հիդրօքսիպրոպիլխիտոզանը տվյալ դեպքում խոչընդոտում է պատրաստուկի ադսորբցիային և ազդեցությունը սահմանափակվում է տեղային ազդեցությամբ (ֆինաստերիդը տեղէակայվում է միայն ՄՖ-ում ու չի տարածվում)։ Որպես առաքիչներ (փոխադրողներ, переносчики, системы доставки) հանդես են գալիս նաև լիպոսոմները, հեղուկբյուրեղային նանոմասնիկները, պոլիմերներ և այլն, սակայն այս մշակումները դեռևս իրենց զարգացման նախնական շրջանում են գտնվում։
Անդրոգենային ընկալիչների ներհակորդներ
Անդրոգենային ընկալիչների ներհակորդների ազդեցության մեխանիզմը անդրոգենային ընկալիչների հետ DHT-ի կապը խոչընդոտելն է։
Նախատեսված է միայն հիպերանդրոգենիայով տառապող կանանց շրջանում կիրառելու նպատակով։
Պրոստագլանդինների համանմաններ
Պրոստագլանդինների համանմանների (լատանոպրոստ, բիմատոպրոստ) ազդեցության մեխանիզմը անագենի շրջանի երկարացումն է։
Ազդանշանային համակարգի Wnt ակտիվատորներ
Ազդանշանային համակարգի Wnt ակտիվատորները նույնպես կարևոր դերակատարում ունեն ֆոլիկուլի ձևավորման ու զարգացման գործում։
Թրոմբոցիտներով հարուստ շիճուկ
Թրոմբոցիտներով հարուստ շիճուկի (աճի գործոնների համալիր) ազդեցության մեխանիզմը ՄՖ-ների ցողունային բջիջների տարբերակման գործընթացների խթանումն է, անագենի երկարացումը։
5a-ռեդուկտազայի ինհիբիտորների տեղային կիրառումը
(տե՛ս ֆինաստերիդներ )
Անդրոգենային ընկալիչների ներհակորդներ
DHT-ի ազդեցությունը ֆոլիկուլների վրա հանգեցնում է մազաթափության։ Դրանից կարելի է խուսափել՝ նվազեցնելով DHT-ի նկատմամբ անդրոգենային ընկալիչների զգայունությունը (նման զգայունության բացակայությամբ անձանց շրջանում մազաթափություն չի զարգանում)։
Անդրոգենային ընկալիչների որոշ ներհակորդներ, օրինակ՝ սպիրոնոլակտոնը, ցիպրոտերոն ացետատը, ֆլուտամիդը ներկայումս կիրառվում են կանանց ԱՄ բուժման գործում (առանց FDA-ի արտոնման)։ Հետազոտությունների մեծ մասն արվել է կանանց շրջանում, ում մոտ արձանագրվել է հիպերանդրոգենիա, սակայն ինչպես հայտնի է, շատ ավելի մեծ է այն կանանց թիվը, ում մոտ մազաթափությունը չի ուղեկցվում հիպերանդրոգենիայով։
Պրոստագլանդինների համանմանները և ներհակորդները
Մազերի աճի վրա պրոստագլանդինների ազդեցության մասին եղան հաղորդումներ այն բանից հետո, երբ այն հիվանդների շրջանում, ովքեր գլաուկոմայի կապակցությամբ լաթանոպրոստ (պրոստագլանդին F2-ի համանման, PG-F2) էին ստանում, նրանց մոտ արձանագրվեց տրիխոմեգալիա (արտևանունքները երկարեցին և գունակավորվեցին)։
Ենթադրաբար, անագենի փուլը երկարում է այս դեպքում։
Մեկ այլ հետազոտության մեջ տեղային 0,1%-անոց լաթանոպրոստի կիրառման դեպքում մազերի խտությունը նկատելիորեն աճեց։
Պրոստագլանդին F2-ի մեկ այլ համանման՝ բիմատոպրոստը նույնպես արդյունավետ գտնվեց (մազերի երկարության, հաստության և գունակավորման աճ)։ FDA-ն արտոնել է բիմատոպրոստի կիրառումը արտևանունքների հիպոտրիխոզի դեպքում։
«Wnt» ազդանշանաին ուղու խթանում
«WIF1»-սպիտակուցի էքսպրեսիան («Wnt»-ճնշող գործոն) խոչընդոտում է ՄՖ-ների աճը և զարգացումը, այն դեպքում, երբ «Wnt»-ազդանշանային ուղու, մասնավորապես «Wnt-7»-լիգանդի արտահայտչականացումը, ընդհակառակը, խթանում է ՄՖ-երի աճը և զարգացումը։ Այս իսկ պատճառով, «Wnt» ազդանշանային ուղու ակտիվատորները կարող են դիտարկվել, որպես ԱՄ-ի բուժման պոտենցիալ միջոցներ։
2014-ին կատարվեցին հետազոտություններ։ Ուսումնասիրվեց «Wnt/a»-կատենինային ազդանշանային ուղու ակտիվատոր վալպրոյաթթվի ազդեցությունը։ Այո, մազերի աճը որոշակիորեն խթանվեց, սակայն ազդեցությունը թույլ էր և հետազոտությունները դադարեցվեցին։
Պլազմաբուժություն
Այս մեթոդը ենթադրում է հիվանդի թրոմբոցիտներով հարստացված արյան սեփական բաղադրիչների (PRP) կիրառում։ Սովորաբար ներարկումները կատարվում են 3 ամիսը մեկ անգամ պարբերականությամբ։
Արդյունքը պայմանավորված է թրոմբոցիտների a-գրանուլներից անջատվող շուրջ 20 աճի գործոնների (թրոմբոցիտների աճի գործոն՝ PDGF, ֆիբրոբլաստների աճի գործոն՝ FGF), հեպատոցիտների աճի գործոն՝ HGF, ինսուլինանման աճի գործոն՝ IGF, β-ձևափոխող աճի գործոն՝ TGF-β), անոթների էնդոթելի աճի գործոն՝ VEGF) և ցիտոկինների համալիր ազդեցությամբ։ Ընդ որում, բուժման արդյունավետությունը (անագենի և կատագենի շրջաններում գտնվող մազերի փոխհարաբերությունը) առավել նշանակալի է PRP-թերապիայով, քան մինօքսիդիլով։
Այսպիսով, արդարև, ԱՄ-ի բուժումը PRP-ով ավելի հեռանկարային է (տեսական բազա, հետազոտությունների նախնական օպտիմիստական արդյունքներ), սակայն կան հակառակ ազդեցության մասին վկայող հետազոտություններ։ Օրինակ, թրոմբոցիտներով հարստացված արյան այնպիսի կարևորագույն բաղադրիչներ, ինչպիսիք են a-ձևափոխող աճի գործոնը (TGF-a), ֆիբրոբլաստների աճի գործոն-2-ը (FGF-2), վերնամաշկի աճի գործոնը (EGF)` ընկճում են ֆոլիկուլների զարգացումը, մազերի աճը և ֆոլիկուլների ապաճի գործընթացներ են մակածում։
Այս իսկ պատճառով անհրաժեշտ է ուսումնասիրել կենսատեխնոլոգիական ժամանակակից մեթոդներով ստացված այնպիսի աճի գործոններ, որոնք ՄՖ—ի վրա ցուցաբերում են խթանող ազդեցություն։
Վերջաբան
Այսօր, ԱՄ-ի բուժման գործում փաստարկված է միայն մինօքսիդիլի (մազերի աճ է արձանագրվում միայն 15% դեպքերում) և ֆինաստերիդի (մազերի աճ է արձանագրվում 50% դեպքերում) արդյունավետությունը, որոնք երկուսն էլ հարուցում են լրջագույն կողմնակի արդյունքներ՝ հիպերտրիխոզ, քոր, դերմատիտ (մինօքսիդիլ), դեպրեսիաներ, լիբիդոյի անկում, էրեկտիլ դիսֆունկցիա (ֆինաստերիդ) և այլն։
Կանանց ԱՄ-ի բուժման նպատակով ներկայումս առաջարկվում է միայն մինօքսիդիլը և պատահական չէ, որ նոր պատրաստուկների, մեթոդների և տեխնոլոգիաների փնտրտուքը շարունակվում է։ Վերջիններս պետք է ունենան բարձր արդյունավետություն և նվազագույն կողմնակի արդյունք։
Վերջին տարիներին շարունակվում են մազաթափության մոլեկուլային մեխանիզմների ուսումնասիրությունները և ուստի հիմնավորված է ԱՄ-ի բուժման նորարարական միջոցների ստեղծման վերաբերյալ մեր լավատեսությունը։
Տեսանելի ապագայում սպասվող պատրաստուկներից են՝
— 5a-ռեդուկտազայի ինհիբիտորները (մասնավորապես՝ ֆինաստերիդի հիդրօքսիպրոպիլխիտոզանի 0,25%-անոց լուծույթը, տեղային կիրառման նպատակով),
— անդրոգենային ընկալիչների ներհակորդները (մասնավորապես՝ սպիրոնոլակտոնը, ցիպրոտերոն ացետատը, ֆլուտամիդը),
— «Wnt»-ազդանշանաին ուղու խթանիչները (Wnt/a»-կատենինային ազդանշանային ուղու ակտիվատոր վալպրոյաթթու),
— Պրոստագլանդինների համանմանները (լաթանոպրոստ, բիմատոպրոստը և այլն),
— Պլազմաբուժությունը (շուրջ 20 աճի գործոնների և ցիտոկինների համալիր ազդեցություն ՄՖ-ի ցողունային բջիջների վրա, չնայած լայնորեն կիրառմանը, արդյունավետությունը և անվտանգությունը կարիք ունեն ապացույցների)։
Այսպիսով, ԱՄ—ի ախտածագման մոլեկուլային մեխանիզմների հետազոտությունները լույս են սփռում ախտածագման նրբագույն մեխանիզմների վրա, վստահություն ներշնչում, որ տեսանելի ապագայում մեզ հասանելի կդառնան ԱՄ-ի բուժման առավել արդյունավետ` կենսաթերապևտիկ և կենսատեխնոլոգիական մեթոդներ։