«Պրոֆ. Հ.Ա. Քալամքարյանի անվան Մաշկավեներաբանության և մաշկի օպտիկական ախտորոշման ասոցիացիա» ՀԿ

Բժիշկներին

Ռետինոիդների կիրառումը մաշկաբանության ոլորտում (զեկուցում)

Ռետինոիդների կիրառումը մաշկաբանության ոլորտում (զեկուցում)
Էդուարդ Ավագյան (*)

 

Ռետինոիդները վիտամին A-ի կառուցվածքային և գործառութային համանմաններն են, որոնք բազմակողմանիորեն ներազդում են բջիջների տարբերակման և պրոլիֆերացիայի, իմունային պատասխանի, սաղմանային զարգացման և այլ գործընթացների վրա։
Ռետինոիդներն իրականացնում են իրենց կենսաբանական գործառույթները՝ բջջակորիզի երկու ընկալիչների (RAR և RXR, որոնցից յուրաքանչյուրն ունի երեք իզոտիպեր՝ α, β և γ) միջոցով` ներազդելով ԴՆԹ-ի տրանսկրիպցիայի վրա։
RAR- և RXR-ընկալիչները բջջակորիզային ընկալիչների խմբից են, դիտվում են որպես լիգանդ-ակտիվացվող տրանսկրիպցիոն գործոններ և իրենց մեջ են ներառում ստերոիդային, վիտամին D-ի, թիրոիդային հորմոնների և PPAR (պերօքսիսոմային պրոլիֆերատներով ակտիվացող ընկալիչներ) ընկալիչներ։
Եթե տրետինոինը կապվում է միայն RAR ընկալիչների հետ, ապա ալիտրետինոինը՝ թե´ RAR-ի և թե´ RXR-ի հետ։
Ռետինոիդների ազդեցությունը գենի տրանսկրիպցիայի վրա իրականացվում է ուղղակի և անուղղակի եղանակներով։
Ուղղակի ազդեցության դեպքում «ռետինոիդ-ընկալիչ» համալիրն անմիջապես ազդում է ԴՆԹ-ի համապատասխան ռետինոիդային գեների (RARE) վրա։
Անուղղակի եղանակի դեպքում «ռետինոիդ-ընկալիչ» համալիրները հանդես են գալիս իբրև AP-1 և NF-IL6 տրանսկրիպցիոն գործոնների հակոտնյաներ՝ նվազեցնելով վերջիններիս համապատասխան գեների արտահայտաչականությունը և, հետևաբար, թողնելով հակաբորբոքային և հակապրոլիֆերատիվ ազդեցություն, նվազեցնելով բորբոքային Th17 լիմֆոցիտների քանակը։
Տրետինոինն իր հակաբորբոքային ազդեցությունը ցուցաբերում է նաև` կարգավորելով TLR-2 ընկալիչների արտահայտչականությունը և ակտիվությունը։

Ռետինոիդների դասակարգումը

  • ԱՌԱՋԻՆ ՍԵՐՆԴԻ ԿԱՄ ՉԱՐՈՄԱՏԱՑՎԱԾ ՌԵՏԻՆՈԻԴՆԵՐ`
    • ռետինոլ, ռետինալդեհիդ,
    • տրետինոին ,
    • իզոտրետինոին,
    • ալիտրետինոին,
  • ԵՐԿՐՈՐԴ ՍԵՐՆԴԻ ԿԱՄ ՄՈՆՈԱՐՈՄԱՏԱՑՎԱԾ ՌԵՏԻՆՈԻԴՆԵՐ`
    • էտրետինատ,
    • ացիտրետին,
  • ԵՐՐՈՐԴ ՍԵՐՆԴԻ ԿԱՄ ՊՈԼԻԱՐՈՄԱՏԱՑՎԱԾ ՌԵՏԻՆՈԻԴՆԵՐ`
    • ադապալեն,
    • տազարոտեն,
    • բեքսառոտեն,
  • ՉՈՐՐՈՐԴ ՍԵՐՆԴԻ ՌԵՏԻՆՈԻԴՆԵՐ ԿԱՄ ՊԻՐԱՆՈՆՆԵՐ`
    • սելետինոիդ G (?)։

 Վիտամին A-ի և ռետինոիդների գործառույթները

    • Վիտամին A-ի գործառույթները`
      • սաղմնային աճ,
      • մորֆոգենեզ,
      • էպիթելային հյուսվածքի տարբերակում ,
      • ռեպրոդուկցիա,
      • տեսողական գործառույթ։

     

    • Ռետինոիդների կենսաբանական ազդեցությունները`
      • պրոլիֆերացիայի և տարբերակման կարգավորում,
      • հակակերատինիզացիա,
      • միջբջջային կապի վնասում,
      • հակակորյակային և հակասեբոռեային ազդեցություն,
      • իմունաբանական և հակաբորբոքային ազդեցություն,
      • հակուռուցքային ազդեցություն,
      • ապոպտոզի մակածում։

 Ռետինոիդների կիրառումը կլինիկայում

  • կորյակային հիվանդություն,
  • պսորիազ,
  • T-բջջային լիմֆոմա,
  • Կապոշիի սարկոմա,
  • մաշկի ծերացում և այլն։

 Ռետինոիդների կիրառումը կորյակային հիվանդության դեպքում

Տեղային ռետինոիդները (ՏՌ, մասնավորապես՝ տրետինոինը) կորյակային հիվանդության ոչ բորբոքային (կոմեդոնային) և բորբոքային ձևերի տեղային բուժման հիմնասյուններն են։ ՏՌ-ները ցուցաբերում են ֆոլիկուլային էպիթելի տարբերակումը և պրոլիֆերացիան կարգավորող և հակաբորբոքային ազդեցություն, սակայն ճարպարտադրության վրա չեն ազդում։
Տրետինոինով  և տեղային սինթետիկ ռետինոիդներով (տազարոտեն և ադապալեն) բուժման արդյունավետությունը համանման  է, սակայն վերջիններս ունեն ավելի քիչ տեղային կողմնակի էֆեկտներ։
ԱՄՃ-ների ազդեցությամբ ապաակտիվացումից խուսափելու նպատակով ՏՌ-ները նշանակվում են երեկոյան ժամերին։
ՏՌ-ները կարելի է համատեղել տեղային հակաբիոտիկների, բենզոիլ պերօքսիդի և այլ կոմեդոլիտիկների հետ։
Համակարգային ռետինոիդները (ՀՌ, մասնավորապես՝ իզոտրետինոինը) բուժման այն միակ միջոցներն են, որոնք ներգործում են ԿՀ-ի զարգացման գրեթե բոլոր մեխանիզմների վրա` գերճարպարտադրության, կոմեդոնագոյացման, P. acne-ի և այլն։ Ընդ որում, ՀՌ-ների շարքում միայն իզոտրետինոինն է, որը նվազեցնում է ճարպարտադրությունը։

Ռետինոիդների կիրառման ցուցումները

  • ԿՀ-ի ծանր ձև,
  • ԿՀ-ի միջին ծանրության ձև՝ սպիական փոփոխությունների հանդեպ հակումով,
  • Հոգեբանական բարդույթների առկայություն։

Դեղաչափը` 0,5-1 մգ/կգ/օր, բուժման կուրսի դեղաչափը` 120-150 մգ/կգ: Հիվանդների 1/3-ի մոտ, բուժման ավարտից սովորաբար 1-6 ամիս հետո, պահանջվում է բուժման կրկնակի կուրսի անցկացում, որը՝ պայմանավորված է ԿՀ-ի սրացմամբ կամ բուժման հանդեպ կայունությամբ։

Ռետինոիդների կիրառումը պսորիազի դեպքում

ՏՌ-ները (տեղային տազարոտեն) կիրառվում են տեղային կորտիկոստերոիդների հետ համատեղ, և արդյունավետ են պսորիազի՝ հատկապես թեթև կամ միջին ծանրության վահանակային ձևերի դեպքում, երբ ախտահարված է մարմնի 20%-ից ոչ ավելին։
ՀՌ-ները (ացիտրետին, 0,5-1մգ/կգ/օր դեղաչափով) ակրալ և համապարփակ թարախաբշտիկային (Ցումբուշի) պսորիազի դեպքում առաջին գծի դեղամիջոցներ են։ »
Պսորիազի վահանակային տեսակի դեպքում դրական արդյունքներ են արձանագրվում այս եղանակով բուժման 30-50% դեպքերում։ Հիվանդները գրեթե ապաքինվում են այն դեպքում, երբ ռետինոիդաբուժությանը նախորդում է լուսաբուժությունը (PUVA-թերապիա, Re-PUVA-թերապիա, UVB-թերապիա և այլն` 14 օր տևողությամբ)։
Պսորիազի դեպքում իզոտրետինոինն ավելի նվազ արդյունավետ է, քան ացիտրետինը։ Այն հիմնականում նշանակվում է մանկածնական տարիքի կանանց՝ երկարատև հակաբեղմնավորումից խուսափելու համար։

 Ռետինոիդների կիրառումը մաշկի ծերացման դեպքում

ՏՌ-ների (մասնավորապես՝ տրետինոինի և տազարոտենի նրբաքսուքները) երկարատև (3-6 ամիս) կիրառման դեպքում մաշկի ծերացման ախտանշանները նվազում են` հարթվում են կնճիռները, վերանում են տարիքային գերգունակային բծերը։ Նշված էֆեկտներն առաջանում են ռետինոիդների կողմից մաշկի բջջային տարբերակաման և միջբջջային մատրիքսի սինթեզի խթանման միջոցով, այդ թվում՝ CD-44 միջնորդավորված մեխանիզմով` խթանելով հիալուրոնաթթվի արտադրությունը և ընկճելով մետաղապրոտեինազների արտադրությունը։

 Ռետինոիդների կիրառումը T-բջջային լիմֆոմայի դեպքում

Իզոտրետինոինը և ացիտրետինը հավասարաչափ արդյունավետ են սնկաձև միկոզի դեպքում։ Ռետինոիդները կարելի է կիրառել PUVA-թերապիայի, ինտերֆերոնի կամ համակարգային քիմիոթերապիայի հետ համակցված (մոնոթերապիան սովորաբար քիչ արդյունավետ է)։
Բեքսառոտենը (300-650մգ/մ2/օր դեղաչափով) FDA-ի կողմից ընդունված օրալ դեղամիջոց է CTCL-ի բուժման համար, առնվազն մեկ համակարգային միջոցի անարդյունավետության դեպքում։ Տեղային բեքսառոտենը նշանակվում է CTCL-ի վաղ շրջանների կայուն դեպքերում։

Ռետինոիդների կիրառումը ձեռքերի խրոնիկական էկզեմայի դեպքում

Ձեռքերի խրոնիկական էկզեմայով տառապող հիվանդների (1032 մեծահասակ) շրջանում կատարված հետազոտություններից մեկում (ռանդոմային, կրկնակի-կույր, պլացեբո-վերահսկվող, բազմակենտրոն), օրալ ալիտրետինոինի 30մգ և 10մգ դեղաչափերով 12-24 շաբաթների ընթացքում կիրառումը ապահովել է համապատասխանաբար՝ 48% և 28% արդյունավետություն (17%՝ պլացեբո արդյունք)։
Արդարև, սրացումները նկատվել են հիվանդների շուրջ 75%-ի մոտ, սակայն ոչ շուտ, քան 6 ամիս անց։ Օրալ ալիտրետինոինը բուժման արդյունավետ եղանակ է հատկապես խրոնիկական, հաճախակի կրկնվող ձեռքերի էկզեմայի, բուժման այլ եղանակների հանդեպ կայուն դեպքերում։

Տեղային և համակարգային ռետինոիդների կիրառման հակացուցումները

  • ՏՌ-ների կիրառման հակացուցումներն են՝

                        - հղիությունը,

                        - կրծքով կերակրումը (ավելի շատ բժշկաիրավական բնույթի են)։

  • ՀՌ-ների կիրառման բացարձակ հակացուցումներն են`

                        - հղիությունը,

                        - հղիության նախապատրաստումը,

                        - կոնտրացեպցիայից հրաժարումը,       

                        - կրծքով կերակրումը,

                        - պատրաստուկի բաղադրիչների հանդեպ անհատական անհանդուրժողականությունը,

  • ՀՌ-ների կիրառման հարաբերական հակացուցումներն են`

                        - լեյկոպենիան,

                        - միջին ծանրության կամ ծանր հիպերխոլեստերինեմիան կամ հիպերտրիգլիցերիդեմիան,

                        - լյարդի կամ երիկամների դիսֆունկցիան,

                        - հիպոթիրեոիդիզմը (հատկապես բեքսառոտենի և ալիտրետինոինի դեպքում),

                        - ինքնասպանության հակումը,

                        - pseudotumor cerebri-ն։

 Տեղային ռետինոիդների կողմնակի ազդեցությունը

Այս շարքում են` ռետինոիդային մաշկաբորբը, էրիթեման, մաշկի և լորձաթաղանթնաերի չորությունը, մաշկի թեփոտումը (հաճախ, շուրջբերանային հատվածում), որն ավելի է արտահայտվում ԱՄՃ-ների անմիջական ազդեցության դեպքում։ Սովորաբար առաջանում է բուժման առաջին ամսվա ընթացքում, և անհետանում կամ թեթևանում՝ ՏՌ-ի դադարեցման կամ կիրառման հաճախականության նվազման և խոնավացնող միջոցների օգտագործման դեպքում։
ՏՌ-ների ռեզորբտիվ ազդեցությունն աննշան է, հղիների շրջանում կիրառելուց հետո արատածնության դեպքեր չեն արձանագրվել։
ԿՀ-ի ժամանակավոր վատթարացում կարող է դիտվել ՏՌ-ով բուժման առաջին շաբաթվա ընթացքում։
Հազվադեպ հանդիպող կողմնակի երևույթներից են` գեր- կամ թերգունակային բծերը, ալերգիկ շփումային մաշկաբորբը, կեբներիզացիա (հատկապես՝ տազարոտենի տեղային կիրառման դեպքում) և այլն։

Համակարգային ռետինոիդների կողմնակի ազդեցությունը

Այս շարքում են` արատածնությունը (արատածին ազդեցությունը կարող է հանգեցնել ինքնաբուխ վիժման, վաղաժամ ծննդաբերության կամ պտղի ներարգանդային մահվան և այլն)։ ՀՌ-ների՝ հղիների համար կիրառելի անվտանգ նվազագույն դեղաչափեր մշկաված չեն։
Մաշկի և լորձաթաղանթների վրա կողմնակի ազդեցությունը դրսևորվում է հիպերվիտամինոզ A-ով (մաշկի և լորձաթաղանթների չորություն), գերլուսազգայունությամբ, տարածուն մազաթափությամբ, եղունգների փխրունությամբ և այլն։
Համակարգային թունավոր ազդեցություններից են` ոսկրամկանային համակարգի, ԿՆՀ-ի, տեսողության և այլ խանգարումները։
Այլ համակարգային ազդեցությունների շարքում են` հիպոթիրոիդիզմը, ստամոքսաղիքային, երիկամային գործունեության խանգարումները։
Լաբորատոր շեղումներից են` դիսլիպիդեմիան, լյարդի արյունային ցուցանիշների շեղումները, արյունաբանական մի շարք շեղումներ։

Փոխազդեցությունն այլ դեղամիջոցների հետ

Պետք է բացառել կամ զգուշությամբ օգտագործել տետրացիկլինը, դոքսիսիկլինը, մինոցիկլինը (ներգանգային ճնշման բարձրացում), ալկոհոլը (հեպատոտոքսիկություն), մեթոտրեքսատը (հեպատոտոքսիկություն), վիտամին A-ի սննդային հավելումերը (հիպերվիտամինոզի ռիսկ)։
Հազվադեպ, օրինակ կարմիր տափակ որքինի դեպքում նման համակցությունը մերժելի չէ (կիրառել զգուշությամբ),
CYP3A4 ֆերմենտի ինհիբիտորները (ազոլներ և մակրոլիդներ) կարող են բերել ռետինոիդների մակարդակի ավելացմանը հյուսվածքներում։ CYP3A4 ֆերմենտի մակածիչները (օրինակ, հակատուբերկուլոզային և հակացնցումային դեղամիջոցները), ընդհակառակը, կարող են նվազեցնել հյուսվածքներում ռետինոիդների մակարդակը։

Խորհուրդներ հղիներին և կերակրող մայրերին

Բոլոր ՀՌ-ներն արատածին են և հակացուցված են հղիության և կրծքով կերակրման ժամանակ (FDA կատեգորիա X)։
Իզոտրետինոինով բուժումը սկսելուց առաջ և բուժման ընթացքում, ամիսը մեկ անգամ մանկածնային տարիքի կանանց շրջանում հղիության ստուգումը պարտադիր է։
Անհրաժեշտ է համապատասխան հակաբեղմնավորիչ միջոցառումներ իրականացնել բուժումը նշանակելուց 1 ամիս առաջ և բուժման ողջ ընթացքում։
Բուժումը ավարտելուց հետո այն պետք է կատարվի 1 ամսից մինչև 3 տարի տևողությամբ (համապատասխանաբար՝ իզոտրետինոինով և ացիտրետինով բուժվելու դեպքում)։ Չնայած հնարավոր արատածին ազդեցության մասին տեղեկությունների բացակայությանը, այնուամենայնիվ խորհուրդ չի տրվում նաև ՏՌ-ների նշանակումը հղիության և կերակրելու ընթացքում։

 Էդուարդ Ավագյան (*)

Երևանի թիվ 20 պոլիկլինիկայի և «Բլադ Սելս» ԲԱԿ-ի մաշկավեներաբան,
պրոֆ. Հ.Ա. Քալամքարյանի անվան մաշկավեներաբանության
և մաշկի օպտիկական ախտորոշման ասոցիացիայի հիմնադիր անդամ
Զեկուցումը կարդացվել է Պրոֆ. Հ.Ա. Քալամքարյանի անվան
մաշկավեներաբանության և  մաշկի օպտիկական ախտորոշման
ասոցիացիայի IV գիտագործնական ֆորումում`
2019 թվականի փետրվարի 16-ին

 

 

 

 

 

 

 

Կայանալիք Միջոցառումներ